THE LANCET Regional Health — Europe
Geachte redactie,
Mijn brief betreft een onderwerp van het uiterste belang: het effect van het griepvaccin op griepgerelateerde sterfte. Dat is het uiteindelijke eindpunt van belang voor onderzoek naar de effectiviteit van vaccins (VE), maar het wordt in de meeste studies die gebruikmaken van het test-negatieve design niet vastgelegd.
Faksova et al. (januari 2026) rapporteerden in uw tijdschrift de resultaten van een groot cohortonderzoek naar het griepvaccin in 2024-2025 bij oudere inwoners (leeftijd ≥ 65) van drie Scandinavische landen. De geschatte VE tegen griepgerelateerde sterfte was 63%, wat overeenkomt met een risicoverhouding (RR) van 0,37. Hoe robuust is dit resultaat? Wat laat de gevoeligheidsanalyse zien?
De auteurs vertrouwden op een gematcht design om verstorende vertekening, een grote bedreiging in observationeel onderzoek, te vermijden. Ongevaccineerde leden van het cohort werden gematcht aan de gevaccineerden (één-op-één matching) op verschillende variabelen, waaronder belangrijke comorbiditeiten.
Samengesteld uit Tabel 1 in het artikel
Zweden werd niet meegenomen in de mortaliteitsanalyse (kleine aantallen), en de mortaliteitsgrafieken werden per land weergegeven (Denemarken, Finland). Ik zal de gegevens uit Denemarken onderzoeken, een gematcht cohort van meer dan één miljoen mensen.
Grafieken van cumulatieve mortaliteit naar vaccinatiestatus werden weergegeven vanaf 14 dagen na een gematchte indexdatum. Voor een gevaccineerd persoon was de indexdatum de vaccinatiedatum; voor hun ongevaccineerde tegenhanger was die gematchte datum simpelweg een willekeurige datum op de kalender. Ik kom hier later op terug wanneer we het over hun gezondheidstoestand hebben.
Samengesteld uit Figuren 1 en 5
Op basis van een totaal van 180 griepgerelateerde sterfgevallen was de risicoverhouding in Denemarken 0,37 (63% effectiviteit). De noemers, persoonsjaren, waren vergelijkbaar, dus een eenvoudige verhouding van het aantal sterfgevallen geeft bijna hetzelfde resultaat (48/132 = 0,36).
De auteurs waren zich bewust van het gezonde-vaccineerdeffect, een type verstorende vertekening, en ze onderzochten verschillende uitkomsten waarbij geen effect van vaccinatie wordt verwacht. Dit worden negatieve controle-uitkomsten genoemd. Sterfte door alle oorzaken was zo'n uitkomst omdat griepmortaliteit een piepklein fractie was van de sterfte door alle oorzaken (<2%), en we verwachten geen effect van het griepvaccin op sterfte door andere oorzaken. De resultaten voor dit eindpunt — grafieken en schattingen — werden begraven in een lange aanvullende bijlage en werden in één zin vermeld in het hoofdmanuscript in een subsectie getiteld negatieve controle-uitkomsten.
Samengesteld uit Figuur S4 en Tabel S10 (Aanvullende Bijlage)
Blijkbaar is het matchen er niet in geslaagd om de bias van de gezonde vaccineerde te verwijderen. De mortaliteitsgrafieken lopen uiteen en kwantitatieve analyse resulteerde in een risicoverhouding van 0,54 (pseudo-effectiviteit van 46%). Nogmaals, aangezien de noemers vergelijkbaar waren, geeft een eenvoudige verhouding van het aantal sterfgevallen vrijwel hetzelfde resultaat, ongeacht of we het aantal sterfgevallen door alle oorzaken delen (3.871/7.329 = 0,53) of het kleine aantal griepgerelateerde sterfgevallen aftrekken (3.823/7.197 = 0,53). We hebben bewijs dat ondanks het matchen de gevaccineerden gezonder waren dan de ongevaccineerden, zodat de geschatte risicoverhouding van griepgerelateerde sterfte (0,37) ernstig vertekend is. In de discussie proberen de auteurs de implicatie te bagatelliseren.
De mate van vertekening voor griepgerelateerde mortaliteit is erg duidelijk — deze is sterk — en het corrigeren van de overschatte VE is niet eenvoudig. De auteurs waarschuwen tegen het gebruik van deze VE-schattingen van negatieve controle-uitkomsten voor directe kalibratie van de griep-VE-resultaten. Ik zou willen waarschuwen tegen het gebruik van de zin directe kalibratie voor het verwijderen van vertekening. Ik zou ook willen waarschuwen tegen het presenteren van een ernstig vertekende schatting tegen griepgerelateerde sterfte zonder enige poging om dichter bij de waarheid te komen.
Volgens één correctiemethode delen we de twee vertekende risicoverhoudingen, RR (griepsterfte)/RR (niet-griepsterfte) = 0,37/0,54 = 0,69, wat equivalent is aan het vermenigvuldigen van de eerste (0,37) met het inverse van de laatste (1/0,54 = 1,85). De oorsprong van de methode en de grondslagen daarvan worden elders uitgelegd. (De E-waarden, die werden weergegeven in Tabel S12, houden verband met het onderwerp. De auteurs erkenden echter niet dat de E-waarde voor mortaliteit door alle oorzaken geen geïmpliceerde vertekening is, maar feitelijke, minimale vertekening door de gezonde vaccineerde, omdat de causale RR ongeveer 1 is.)
Er is meer. De omvang van de vertekening werd onderschat.
De auteurs beperkten de analyse tot sterfgevallen die plaatsvonden twee weken na de indexdatum omdat ze in dat interval geen enkel voordeel van vaccinatie tegen griepgerelateerde uitkomsten verwachtten. De parallelle benadering voor sterfgevallen door alle oorzaken (in wezen niet-griep) resulteerde echter in een onderschatting van het gezonde-vaccineerdeffect. Mensen die waren gevaccineerd hadden een kleine kans om binnen twee weken na de indexdatum aan verschillende oorzaken te overlijden (gezonder), terwijl veel van degenen die ziek genoeg waren om risico te lopen op overlijden aan verschillende oorzaken binnen dat venster niet werden gevaccineerd. Er ontbreken vroege niet-griepsterfgevallen bij de ongevaccineerden (gematcht op een kalenderdatum). Bovendien, aangezien de auteurs beweren dat ze een gerandomiseerde studie hebben geëmuleerd, is het overslaan van twee weken na de start van de behandeling onaanvaardbaar.
Een hypothetische verlenging van de grafieken terug naar de indexdatum toont een grotere divergentie, wat duidt op een sterkere residuele verstorende vertekening na het matchen (Figuur).
Uitgaande van een constante helling kunnen we het aantal vroege sterfgevallen schatten dat werd weggelaten bij de ongevaccineerden (ongeveer 1.200 niet-griepsterfgevallen) en de juiste risicoverhouding van sterfte door alle oorzaken schatten. Deze is kleiner. Truncatie van de eerste twee weken verminderde kunstmatig de ware omvang van de vertekening door de gezonde vaccineerde.
Met behulp van de correctiemethode voor griepgerelateerde sterfte krijgen we
RR (griepsterfte) = 0,37 x (1/0,45) = 0,37 x 2,2 = 0,81
De vermenigvuldiger, 2,2, wordt de biasfactor of de biascorrectiefactor genoemd. Deze werd in talloze landen geschat — voor de Covid-vaccins — en bleek consistent in het bereik van 2 tot 3 te liggen. Denemarken vormt hierop geen uitzondering.
Mijn gevoeligheidsanalyse is samengevat in de onderstaande tabel.
Een geschat 95%-betrouwbaarheidsinterval rond RR = 0,81 is [0,55, 1,1], en het bijbehorende interval rond VE = 19% is [45%, -10%]. Dat is verre van 63% effectiviteit, en een effectiviteit van bijna nul is mogelijk.
Gerandomiseerde onderzoeken met een mortaliteitseindpunt zijn nooit uitgevoerd voor het griepvaccin, en conventionele methoden om vertekening weg te nemen verwijderen het gezonde-vaccineerdeffect niet, zoals hier het geval was. Een alternatieve benadering om de vertekening weg te nemen heet regressie-discontinuïteit. Deze is relatief nieuw en niet algemeen bekend.
Kort gezegd berust het regressie-discontinuïteitsdesign op een abrupte beleidsgerelateerde verandering in de vaccinatiegraad in de bevolking, zeg, op de leeftijd van 65 jaar. Het sterftecijfer van mensen rond die leeftijd (bijv. 65-70 versus 60-65) wordt vergeleken. Aangezien mensen die net ouder zijn dan 65 worden vergeleken met mensen die net jonger zijn dan 65, zijn de twee groepen grotendeels vergelijkbaar, afgezien van de vaccinatiegraad. Als vaccinatie effectief is, verwachten we enige afwijking te observeren van de typische mortaliteitstrend over dat leeftijdsbereik (60-70), wat discontinuïteit van de regressielijn op 65-jarige leeftijd betekent. De effectiviteit van het vaccin kan ook uit de gegevens worden berekend.
Tot nu toe hebben slechts twee onderzoeken naar het griepvaccin gebruikgemaakt van dat design: één in het VK (afkappunt op 65-jarige leeftijd) en een andere in China (afkappunt op 70-jarige leeftijd). Geen van beide vond bewijs voor een effect van het griepvaccin op sterfte of ziekenhuisopname, ondanks een aanzienlijke stijging van de vaccinatiegraad rond de afkappuntleeftijd: ongeveer 20 procentpunten in het VK en 30 procentpunten in China.
Een belangrijk resultaat van de Britse studie wordt hieronder weergegeven. Een scherpe stijging van de vaccinatiegraad op 65-jarige leeftijd (linker figuur) hield geen verband met enige discontinuïteit van de sterftecijfers (rechter figuur).
Bron: het artikel van Anderson et al. (Britse studie). Pijlen toegevoegd.
Aangezien er nooit een gerandomiseerde studie zal worden uitgevoerd, hebben we meer van dit soort studies nodig om te bepalen of er enig effect is van het griepvaccin op griepgerelateerde sterfte bij ouderen. En zo ja, hoe sterk (of hoe zwak) dat is. Het was absoluut lang geen 60% effectiviteit in de studie van Faksova et al.
In een ander artikel, dat ongeveer tegelijkertijd werd gepubliceerd, bespreken Faksova et al. hun onderzoeken in drie Scandinavische landen. Zij schrijven:
[E]r kunnen verschillende aanvullende analytische ontwerpen worden toegepast. Deze omvatten aanpassing van de eerdere gebeurtenissnelheidverhouding (PERR), regressie-discontinuïteitsanalyse (RDA) en analyses van negatieve controle-uitkomsten. Dergelijke benaderingen maken contextualisering van resultaten mogelijk en kunnen de robuustheid van bevindingen verbeteren.
Ik kan het hier niet meer mee eens zijn. De oorsprong van de correctiemethode die ik hier heb gebruikt, kan worden herleid tot PERR-aanpassing, en ik kijk ernaar uit om hun resultaten van de regressie-discontinuïteitsanalyse te zien.
Ik heb uw deadline voor het indienen van correspondentie over een gepubliceerd artikel (binnen 8 weken na een online publicatie) gemist, en ik betwijfel of ik de wetenschappelijke inhoud had kunnen leveren in 400 woorden zoals het tijdschrift vereist. Trouwens, beide beperkingen passen bij een gedrukt tijdschrift, niet bij een wetenschappelijk tijdschrift in het digitale tijdperk.
Dus publiceer ik mijn brief hier. Als deze in uw tijdschrift zou zijn gepubliceerd, hadden de auteurs geantwoord. Nu blijven ze misschien stil. Hun werk werd immers gepubliceerd in een tijdschrift met het label wetenschap, terwijl dat van mij dat niet werd.
Met vriendelijke groet,
Eyal Shahar, MD, MPH
Emeritus Professor
Gepubliceerd vanuit Medium
Originele auteur: Eyal Shahar | Bron: Brownstone Institute
477.515 SRY